CSCO年会重磅更新一文概览子宫内膜癌 [复制链接]

精准诊治，携手共赢！9月22日下午，年CSCO学术年会妇科肿瘤专场圆满召开，随着癌症组学数据的积累和人工智能技术的发展，数据驱动的肿瘤转化医学已成为当下研究的热点，妇科肿瘤专家委员会对子宫内膜癌及宫颈癌的临床治疗及研究进展提供了新的思路和方向。本文将以国内外指南为基础，汇总了此次CSCO年会妇瘤专场的更新要点，详细介绍目前子宫内膜癌和宫颈癌的精准治疗。

流行病学

//子宫内膜癌

子宫内膜癌（EndometrialCarcinoma，EC）是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，为女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一，好发于围绝经期和绝经后女性。流行病学调查显示该病与内外源性雌激素、肥胖、高血压、糖尿病、生活方式等因素有关。

全球范围内子宫内膜癌每年有接近40万的新发病例，年发病率居女性恶性肿瘤第6位，随着平均寿命的延长和生活习惯的改变，子宫内膜癌发病率呈逐年上升趋势。子宫内膜癌发病存在明显的地区差异，欧洲及北美发病率较高，亚洲和非洲发病率相对较低。美国NIH的数据显示子宫内膜癌患者的五年生存率可达81.2%，其中早期患者的五年生存率高达95%，因此，加强子宫内膜癌患者的早诊早筛，可以有效提高患者的生存及预后。

//宫颈癌

宫颈癌（CervixCancer）是最常见的妇科恶性肿瘤，常分为鳞癌、腺癌及腺鳞癌，其中以鳞癌最为常见。宫颈癌及癌前病变的首要因素是持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染。据统计,宫颈癌每年约有50万左右新发病例，占所有恶性肿瘤新发病例的5%，其中80%以上的病例发生在发展中国家。CancerToday的统计数据显示全球宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第4位，死亡率位居第4位，其发病率及死亡率在全世界范围内呈现明显的地域、人群差异。我国每年约有13万新发病例，占全球宫颈癌新发病例总数的28%。

据西方国家的成功经验显示，宫颈癌的发生率在密切筛查的人群中减少了70~90%。因此规范宫颈癌的诊断与治疗是必要的。目前预防宫颈癌最直接、最有效的方法即接种HPV疫苗，注射HPV疫苗以预防HPV感染的一级预防已应用于全世界多个国家。针对适龄妇女的人群开展宫颈癌筛查，进行宫颈癌及其癌前病变的早期诊断和治疗，可有效降低宫颈癌的发病率及死亡率。

年中国女性常见肿瘤发病率排行

病理诊断和分子分型

//病理及组织分类

WHO根据组织病理学特点将子宫内膜癌分为：子宫内膜样癌，浆液性癌，透明细胞癌，粘液腺癌，未分化癌等，其中子宫内膜样癌是最常见的腺癌类型（约占60~65%）。宫颈癌主要分为腺癌、鳞癌和腺鳞癌，其中大部分为鳞癌患者（75~80%）。

病理学和分子生物学的结合对于子宫内膜癌的诊疗和预后至关重要。临床上应用较为广泛的子宫内膜癌分型是年提出的Bokhman分型，依据临床病理类型将子宫内膜癌分为雌激素依赖型（I型）和非雌激素依赖型（II型）。I型子宫内膜癌（EEC）大部分病理类型为子宫内膜样腺癌，少部分为黏液腺癌。I型子宫内膜癌表现为ER/PR阳性率高，患者发病年龄轻，预后好，其发病机制与无孕激素拮抗的雌激素持续刺激直接相关。II型子宫内膜癌（NEEC）病理类型包括浆液性癌、透明细胞癌等。II型子宫内膜癌恶性程度高，具有高侵袭特性，预后差，其发病机制至今尚不完全清楚，在老年、非肥胖女性中更为常见。

//分子分型

子宫内膜癌的组织学分类在临床应用广泛，但仍存在亚型分类不够确切，相似病理类型不能很好的区分，相同分型预后不同，对患者预后及用药的指导性不足等缺点，因此有学者提出基于基因测序对子宫内膜癌进行分子分型，用于预测患者预后及指导患者靶向治疗方案。目前分子生物学研究已取得了一定的进展，多个研究小组评估了二代测序在辅助子宫内膜癌分型的应用价值，目前较权威的有三种分子分型模型：TCGA/TransPORTEC/ProMisE。

三种较为权威的子宫内膜癌分子分型

TCGA研究团队基于阵列和测序技术对例子宫内膜癌患者进行基因组、转录组和蛋白质组学的综合分析，于年在Nature期刊上公布了子宫内膜癌分子分型的四个亚型：

1）POLE超突变组（POLEUltramutated）：该组均在POLE的核酸外切酶结构域中发生突变，且具有异常的高突变频率和独特的基因突变图谱。其中PR和VL为POLE的热点突变。其他显著突变基因包括PTEN、PIK3R1、PIK3CA、FBXW7、KRAS。在四个分组中，POLE超突变组占比约为10%。与其他3个分组相比，POLE超突变组患者无进展生存期和预后更好。POLE突变型子宫内膜癌患者预后更好的机制尚不完全清楚，可能的原因有：①POLE型患者可能对放化疗更加敏感；②POLE型患者具有高肿瘤突变负荷，可能产生大量的肿瘤新生抗原，对免疫治疗更敏感。

2）MSI不稳定高突变组（MicrosatelliteInstabilityHypermutated）：该组中大部分为散发性MLH1启动子甲基化，由此导致的MLH1表达缺失为非遗传变异。MSI组核苷酸突变频率约为MSS组的10倍，体细胞拷贝数变异少，表现出KRAS的高突变频率。MS不稳定高突变组多为高级别子宫内膜样癌，在4种亚型中具有中等预后，可提示林奇综合征及遗传性子宫内膜癌高风险。

3）低拷贝数组（CopyNumberLow）：该组突变频率较低且大多是微卫星稳定型（MSS），CTNNB1突变频率异常高，具有中等预后。在该组中检测到孕酮受体的表达升高，表明可能对激素疗法有响应。

4）高拷贝数组（CopyNumberHigh）：具有广泛的体细胞拷贝数变异和低突变率，TP53突变频率高，高拷贝数组的患者预后最差。1~3组几乎均由子宫内膜样癌组成（97%），4组包括所有剩余的浆液性癌和少部分高级别子宫内膜样癌。其中部分高级别子宫内膜样癌与浆液性癌具有相似的体细胞拷贝数变异和突变谱，表明这些患者可能会受益于与浆液性癌相似的治疗方案，基于基因组的分类可以改善这些患者的治疗。

TCGA分子分型

.V1版子宫内膜癌NCCN指南也对TCGA分子分型在子宫内膜癌推测预后和指导治疗上的作用进行了肯定，并推荐子宫内膜癌患者进行分子分型检测。NCCN指南指出额外进行POLE突变、MMR/MSI及p53异常表达的检测有助于完善对子宫内膜癌肿瘤组织分型的病理学检查评估。

NCCN指南推荐子宫内膜癌分子分型检测流程

子宫内膜癌治疗进展

子宫内膜癌的治疗以手术为主，辅以放疗、化疗、激素治疗等综合治疗。治疗方案应根据术前的病理诊断和组织学类型，以及患者的年龄、全身状况、有无生育要求、有无手术禁忌症等制定。对于雌激素依赖型且未生育的早期子宫内膜癌患者，常采用孕激素进行保守治疗。对于晚期患者，手术前多通过采取新辅助化疗缩小肿瘤体积，选择合理的化疗药物可以提高手术成功率；对于转移性及术后复发的子宫内膜癌患者，常选择孕激素、芳香化酶抑制剂等激素类药物，及紫杉醇、卡铂、多柔比星等化疗药物。

//靶向治疗

随着近年来对子宫内膜癌基因组学的研究，目前公认与子宫内膜癌发生发展相关的信号通路涉及到的主要基因有PTEN、PIK3CA、VEGF、HER2、TP53等。

抑癌基因PTEN基因及原癌基因PIK3CA基因的变异会导致PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活，促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活。PTEN为子宫内膜癌患者主要的驱动突变，以截断变异为主，突变频率约为31.2%。目前针对PI3K-AKT-mTOR通路暂无获批药物，NCCN指南推荐使用依维莫司联合来曲唑治疗内膜样腺癌。GOG研究以摘要形式报告，入组未接受或接受过一次系统治疗的复发性子宫内膜癌患者。分别纳入依维莫司+来曲唑组和甲地孕酮+他莫昔芬组。依维莫司和来曲唑组有24%的患者产生响应，醋酸甲地孕酮和他莫昔芬组有22%的患者产生响应，PFS分别为6.4和3.8个月。

抗血管生成剂在子宫内膜癌的治疗中具有一定的活性，VEGF过表达与子宫内膜癌预后不良有关。子宫内膜癌患者使用贝伐单抗的缓解率为14％，6个月的PFS率为40％，优于其他二线治疗方案。GOG86P是一项II期随机临床试验，在一线卡铂和紫杉醇联合治疗中加入贝伐单抗，对比对照组，贝伐单抗可以增加患者OS，但并未改善PFS（HR=0.71；95％CI：0.55-0.91）。NCCN指南推荐卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗联合治疗晚期及复发子宫内膜癌患者。

子宫内膜癌中HER2过表达频率约为12~15%，HER2突变频率较低。目前关于抗HER2抑制剂在HER2过表达的子宫内膜癌中的疗效暂无定论。Fader等人纳入61例III/IV期或复发的HER2阳性（定义为2+或3+，并通过FISH确认扩增）的浆液性子宫内膜癌患者，随机接受卡铂+紫杉醇或卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗联合治疗。结果显示，曲妥珠单抗组可使PFS从8个月改善至12.6个月（P=0.）。在原发性晚期子宫内膜癌亚组中，中位PFS从9.3个月提高至17.9个月（P=0.），曲妥珠单抗展现出良好的预后。基于此研究，NCCN指南推荐将卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗联合使用作为HER2阳性的浆液性子宫内膜癌的化疗首选方案。同时NCCN指南建议对于晚期或复发性浆液性子宫内膜癌，考虑行HER2的IHC检测(对于IHC结果不明确的进一步做FISH检测)。

目前PARP抑制剂在子宫内膜癌中的应用仍处于研究阶段，基于子宫内膜癌中ARID1A突变的频率，PARP抑制剂可能具有一定活性。ARID1A基因缺陷会损伤同源重组DNA修复，与PARP敏感相关。有数据表明子宫内膜癌细胞系和小鼠模型对PARP抑制具有敏感性。NRG-GY是一项正在进行中的随机II期研究（NCT），旨在对比单药奥拉帕利、单药西地尼布（cediranib，AZD），以及两种药物联合治疗转移/复发性子宫内膜癌患者的疗效。

//免疫治疗

POLE超突变和MSI-H分组的子宫内膜癌与大量肿瘤浸润淋巴细胞和高新生抗原负荷（TumorNeoantigenBurden,TNB）相关，提示对免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂反应良好。

MSI-H/dMMR的子宫内膜癌

对于MSI-H/dMMR的不可切除/晚期子宫内膜癌，FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）用于所有MSI-H/dMMR的实体瘤患者。

非MSI-H/dMMR的子宫内膜癌

对于非MSI-H/dMMR的子宫内膜癌患者，FDA批准帕博利珠单抗+仑伐替尼联合用于系统治疗后疾病进展的不适合手术或放疗的且不伴有MSI-H/dMMR的子宫内膜癌患者。

该获批是基于一项Ib/II期的单臂试验的研究结果，KEYNOTE-/Study共入组例晚期子宫内膜癌患者，主要终点为ORRwk24。研究结果显示，随访时间中位数为18.7个月时，整体患者的ORRwk24达到38%(95%CI:28.8%-47.8%)；在MSI-H亚组中患者ORRwk24为63.6%(95%CI:30.8%-89.1%)，MSS亚组患者ORRwk24为36.2%(95%CI:26.5%-46.7%)。共计86例（84.3%）子宫内膜癌患者肿瘤病灶范围有不同程度缩小，其中31例(30.4%)患者病灶范围缩小超过50%，13例(12.7%)患者病灶范围缩小超过75%。

86例（84.3%）子宫内膜癌患者肿瘤病灶范围有不同程度缩小

宫颈癌治疗进展

目前在宫颈癌中投入研究的靶向药物较少，同步放化疗是晚期宫颈癌患者的主要治疗方案。与早期宫颈癌患者相比，复发或转移性宫颈癌患者的预后较差，疾病进展后二线及后线治疗方案有限。

//抗血管生成抑制剂

基于GOG试验结果，FDA批准贝伐单抗+紫杉醇+顺铂/拓扑替康联合用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌。GOG是一项III期临床研究，结果显示接受贝伐单抗联合化疗（顺铂/拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗）对比单纯化疗的患者总生存期（OS）有显著提高（17.0个月vs.13.3个月，P=0.），ORR和FPS也有所提升。

//免疫检查点抑制剂

帕博利珠单抗是首个获批用于宫颈癌的免疫治疗药物。KEYNOTE-研究中期分析显示，K药在经治晚期宫颈癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，与KEYNOTE-研究结果一致。研究结果显示，经治晚期宫颈癌患者的ORR为12.2%，其中3例患者出现完全缓解。PD-L1阳性亚组中82例患者的ORR为14.6%，15例PD-L1表达阴性患者免疫治疗无效。基于该研究，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗化疗过程中或化疗后疾病进展且肿瘤组织PD-L1表达阳性（CPS1）的晚期或复发宫颈癌。NCCN指南建议复发、进展和转移的宫颈癌患者考虑行PD-L1或MSI/MMR的检测，推荐K药用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR的复发或转移性宫颈癌患者的二线治疗（2A）。

整体人群中K药的抗肿瘤活性

//联合方案

宫颈癌的治疗方案相对单一，针对复发或转移性宫颈癌的疗效有限，目前正积极开发靶向治疗、免疫治疗、化疗及放疗的联合应用。年3月，美国妇科肿瘤学会（SGO）公布了一项多中心、开放标签、单臂II期研究结果，评估了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼作为晚期宫颈癌二线或后线治疗的疗效及安全性，主要终点为客观缓解率（ORR）。结果显示，针对接受评估的42例患者，其ORR为59.5%（25/42）；完全缓解率（CR）为4.8%（2/42）；疾病稳定率（SD）为28.6%（12/42）；疾病控制率（DCR）为88.1%。亚组研究结果显示，对比PD-L1阴性患者，PD-L1阳性患者的中位PFS有显著提升（9.6个月vs.5.3个月）；ORR也较PD-L1阴性患者较高（69%vs.50%）。该研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。

遗传性子宫内膜癌

约2~5%的EC为遗传性子宫内膜癌，关联林奇综合征（LynchSyndrome，LS），其特点是发病年龄要比散发性子宫内膜癌的平均年龄要小10～20岁。LS是一种常染色体显性遗传疾病。除子宫内膜癌外，LS还可引起其他部位如结直肠、卵巢、胃、小肠、肝胆系统、肾盂、输尿管、脑和皮肤等部位发生肿瘤，其风险亦高于正常人群，其中子宫内膜癌的发病率约为40~60%。

LS通常由错配修复蛋白(mismatchrepairgene,MMR)胚系突变引起，90%以上的LS患者在临床上表现为MSI-H/dMMR。目前，已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因；此外，EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高度甲基化，引起MSH2基因沉默，也导致林奇综合征。

林奇综合征不同突变基因导致的癌症风险及诊断年龄

妇科肿瘤学会和NCCN指南均推荐子宫内膜癌患者进行MSI/MMR检测，以筛查出LS高危患者。检测结果为MSI-H/dMMR患者需进一步行胚系基因突变检测，检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM有无胚系突变，如检出致病性变异即可确诊为林奇综合征。目前，大多数研究中心以及临床实际工作中采取的是优先使用IHC和（或）MSI进行初步的筛查，再进行胚系NGS和大型重排检测。《Lynch综合征相关妇科肿瘤监管的曼彻斯特国际共识》中给出子宫内膜癌患者建议筛查林奇综合征的具体流程。

子宫内膜癌患者筛查LS的流程

对携带MMR基因突变的女性患者应进行妇科长期的监管而替代预防性手术，发现癌前病变或者早期癌症，改善预后。对于通过基因检测确诊为LS的患者，临床可采取针对性的肿瘤早期筛查和预防性手术措施，从而对肿瘤高危人群进行风险管理，实现恶性肿瘤的预防、早诊和早治。多数专家建议，患有LS的妇女在生育后为预防子宫内膜癌，应进行子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。有家族史的其他女性家庭成员子宫内膜癌的发生风险也相应增加，对于家系中携带有MMR基因胚系突变的成员应进行随访监控，以改善预后。

子宫内膜癌与宫颈癌均为常见的妇科肿瘤，在早期发现时以手术治疗为主，放化疗为辅，晚期肿瘤难以完全治愈，大部分患者选择维持治疗。近几年关于这两种妇科肿瘤的靶向研究并没有得到非常统一的结论，但NCCN指南推荐患者积极入组新药临床试验以寻找好的治疗方案。与靶向进展有限不同，PD-1/PD-L1抑制剂在这两种肿瘤的免疫治疗中均表现出良好的结果。现在关于妇科肿瘤的靶向研究主要围绕抗血管生成抑制剂、PARP抑制剂、HER2抑制剂等进行展开，而免疫检查点抑制剂也在追求联合化疗、放疗、靶向治疗来扩大受益的人群和提高患者的总体生存率。

安龙基因参考最新的子宫内膜癌和宫颈癌指南及研究进展，提供精准检测项目，为患者提供准确的靶向治疗和免疫治疗的用药指导及提示，旨在提高肿瘤患者的生存期，改善其生存质量。

安龙基因

安龙基因是由安龙生命科学基金携手清华大学医学院共同发起成立的高科技生物医药企业。公司以“一个样本一个生命，一份报告一份希望”为理念是一家集聚高尖端生物技术于一体的高新技术企业。

目前，安龙基因已经开发了包括LAN-ARMSPCR检测技术、OmegaSeqTM扩增子捕获建库技术、CTC捕获鉴定技术、多重引物/探针双阻断ctDNA甲基化检测技术以及自动化数据分析技术等多项肿瘤精准医疗伴随诊断/辅助诊疗技术，搭建了包括PCR、数字PCR、一代测序、二代测序等在内的多种检测平台。目前公司已申请55项发明专利和11项软件著作权，并获得“国家高新技术企业”、“国家科技型中小企业”、“安徽省战略新兴产业集聚发展基地”、“安徽省高层次科技人才团队”等多项荣誉。年2月，安徽省新型冠状病毒感染的肺炎防控应急综合指挥部认定安徽安龙基因科技有限公司为安徽省第一批第三方核酸检测机构。

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